在《三国演义》等古代的野史、戏曲、说部话本等中，对周瑜的民间形象影响十分巨大，作者罗贯中为了增加情节冲突，为了衬托诸葛亮的才德卓越、智慧非凡，而创作出的周瑜却气量狭小的特点。
例如，周瑜屡次在赤壁之战试图谋害诸葛亮，要求诸葛亮造箭等。大战之后又多次想铲除刘备的势力，反而被诸葛亮“三气周瑜”，气得吐血而亡，临死前感叹:“老天既生我周瑜，为何又要再生孔明呢？”俗称“既生瑜、何生亮”。今人常用“瑜亮情结”或“一时瑜亮”来形容两位杰出人物互相较量的情形。诸葛亮在为周瑜哭丧时说的“从此天下，知音何方？”一句，也被后人视为英雄人物惺惺相惜的经典。
然而，三国演义认同并强化了周瑜年轻，俊美的历史形象，杜撰了于群英会舞剑作歌，在“孙氏夺取江东”过程中，增添了颇具文学性的小战役和周瑜设谋细节（如“计擒太史慈”“奇兵破王朗”等），丰富了人物智谋形象，并加强周瑜在江东的地位（如虚构周瑜为大都督、杜撰外事不决问周瑜)，故不可一概以贬毁概括。
历史上的周瑜，出身卢江周氏家族，名门望族，大家之后。初平元年（公元190年），孙坚出兵加入讨伐董卓联军，将家里人从寿春搬到舒县。同年但略小的周瑜与孙策意气相投，一见如故，甚至将自己家的一座大宅子提供给孙策，任孙策的母亲为干娘，情如兄弟，同起同睡，共同生活起居。
孙坚死后，为支持孙策在江东发展，周瑜立刻响应率领五百人投奔孙策的，并赞助给予军资。孙策高兴地说：“我有你周郎在，还怕不成事吗？”
周瑜脱离袁术后，孙策亲迎周瑜，并当着众将面前下令说：“周公瑾才华杰出，与我是从少相识的好朋友，有兄弟的情义。就像之前在丹杨，就是他征召人手及船只粮草才能成就大事，若要计算他的功劳，这些也未足够报答啊。”到后来周瑜随孙策攻打卢江皖城时，俘虏了桥公二女，孙策与周瑜结为连襟兄弟。
建安五年（公元200年），孙策遇刺身亡，临终前将权力交给弟弟孙权。周瑜奔丧还吴，以中护军的身份，与长史张昭一起辅佐孙权，共同掌管军政大事。当时孙权继承兄长孙策的官职只是会稽太守、将军，宾客礼节都很简从，唯独周瑜用君臣的礼节表达对刚继承基业孙权的支持，并确立上下君臣礼仪。
孙权虽然视周瑜为兄长，一年到头经常赠与他百件衣服，其他人的待遇不能和他比。但是周瑜从来不因此居功自傲，对孙权敬慎服事，完全按照君臣之礼来对待，对孙家忠心不二。曹操在赤壁之战前，曾经派遣同窗名士少时学友蒋干游说周瑜来投降，但是遭到周瑜严词拒绝。
周瑜为人十分亲切，扬州百姓都用对一般男子的称呼称周瑜为周郎。周瑜精通音律，即使酒过三巡，如果音乐有误，他亦必然知道，并且回头一望，所以当时的人都说：“曲有误，周郎顾。”而后世亦将嗜好音乐戏剧者和举止称为“周郎顾”或“周郎顾曲”。
周瑜与鲁肃是挚友。周瑜任居巢县长时，闻鲁肃之名，带数百人来拜访，请他资助一些粮食。当时，鲁肃家里有两个圆形大粮仓，每仓装有三千斛米，周瑜刚说出借粮之意，鲁肃毫不犹豫，立即手指其中一仓，赠给了他。经此一事，周瑜确信鲁肃是与众不同的人物，主动与他相交，两人建立了牢不可破的朋友关系。
裴松之《三国志注》引用西晋虞溥《江表传》记载，程普为江东老将，不甘心为周瑜副手，“数陵侮瑜”，周瑜以大局为重，不与计较，态度谦恭温和，程普后来真心折服：“乃告人曰与周公瑾交，若饮醇醪，不觉自醉。”程普形容与周瑜交往，如同品饮甘醇的美酒，不自觉被感染陶醉。此事后来亦发展成成语“如饮醇醪”，形容一个人心胸宽广气量宏大，很值得交往。
周瑜有识君之才，为袁术做事时看出他不会有什么成就而弃其而去。而孙权掌管江东不久就认定能“终构帝基”而倾心服侍。所以孙权称赞周瑜王佐之资，登基称帝时对着众臣说：“我若没有周瑜，我不可能当皇帝。”亦归功周瑜。
赤壁战后，孙权拜他为偏将军，领南郡太守，屯驻江陵。刘备在江南，在原荆州州牧刘表之子刘琦死后自称荆州牧，驻屯在公安。
诸葛亮辅佐刘备成帝业的“隆中路线”地盘以荆州及益州为基础；至于周瑜给孙权规划的路线则是“竟长江所极而据守之，然后建号帝王以图天下”即夺取荆州、益州，划江与曹操抗衡。
《三国志·周瑜传》载，公元210年，刘备入吴，周瑜反对借出荆州，并向吴主孙权献计软禁刘备，分割关、张，目的显然要消灭刘备集团。但孙权出于当时形势而不用，还答应把荆州南郡借给刘备。周瑜与曹仁争夺荆州南郡，打了一年多，周瑜虽取得胜利但费了很大力气，左肋还受了箭伤。既要防曹，又要西征；面前有刘备挡道，周瑜的计划是难以实现，所以忧劳成疾。
建安十五年（210年），周瑜提出征伐西蜀的方案，即天下二分之计：因当时刘璋暗弱无断，常被张鲁攻掠，而曹操新败，未能恢复元气。可趁此时机攻讨刘璋而吞并张鲁，再与西凉之马超结援，然后再出兵襄阳。如此，反攻北方即可成事。孙权答允，但就在赶回驻地江陵途中身染重疾，不久死于巴丘，时年三十六岁。
史书上关于的周瑜的死，只言生病未言何病。《三国演义》说他被诸葛亮气死，当不必信以为真。不过周瑜之死，与诸葛亮或许有些瓜葛，两人各为其主，政治谋略水火不容。
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